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  • 中科大对新冠“炎症风暴”研究取得重要进展:发现阻断药物

    来源:www.zcrchr.com 发布时间:2020-03-02

    据新华社报道,2月15日,中国科学院副秘书长周琦院士在国务院联防联控机制新闻发布会上宣布:“研究人员正在筛选一些抑制炎性因子风暴发生的老药物,包括一些已被证明在风湿等领域有效的药物。一些早先已经被证实对细胞水平有影响的药物已经进行了部分临床试验。”“中国科技大学第一附属医院已经收治了14名重症和危重病人,其中年龄最大的82岁。这些病人的治疗结果令人鼓舞。目前,正在进行一项多中心随机对照试验,将有大约100名患者相继入选。”

    疫情爆发后,中国科技大学研究团队收集了免疫学领域多年基础研究的成果,结合中国科技大学第一附属医院的临床实践,反应迅速,推动实验室向前发展,开展了大量基础研究。发现白细胞介素-6(IL-6)是诱发炎性风暴的重要途径。在初步了解其作用机制的基础上,成功地将托珠单抗作为抑制剂使用,并取得了初步的临床效果。进一步的多中心临床试验正在进行中。

    新闻发布会后,中国科技大学在了解新诊断肺炎“炎性风暴”机制和筛选有效阻断药物方面的研究进展引起了社会各界的广泛关注。这篇简报为读者系统地介绍了研究进展。

    炎症风暴,一个威胁生命的重要黑仔

    与2003年的非典病毒不同,被新型冠状病毒感染的患者发病早期并不十分危险,甚至症状轻微,但后期会突然加速,患者很快会进入多器官衰竭状态。原因是病人的身体可能会引发炎症风暴。

    炎性风暴,即细胞因子风暴,是由感染、药物或某些疾病引起的免疫系统过度激活。一旦发生,它可以迅速导致单个器官或多个器官衰竭,并最终威胁生命。细胞因子风暴是导致严重急性呼吸综合征、呼吸窘迫综合征和流感死亡的重要原因。在这种流行病中,细胞因子风暴也是许多患者死亡的重要原因。

    细胞因子主要包括干扰素、白细胞介素、趋化因子、集落刺激因子、肿瘤坏死因子等。这些细胞因子由一些免疫细胞分泌,其中一些促进炎症,另一些抑制炎症,正常人体保持平衡状态。促炎因子可以激活和募集其他免疫细胞,免疫细胞可以分泌更多的细胞因子,激活和募集更多的免疫细胞,从而形成正反馈回路。当免疫系统由于感染、药物、自身免疫疾病等因素而过度激活时。它可能分泌大量促炎因子,导致正反馈循环,突破一定的阈值,失去对扩增的控制,最终形成细胞因子风暴。

    新冠状病毒引发炎症风暴的机制:新冠状病毒感染人体后,可通过血管紧张素转换酶2(ACE2)进入细胞,因此高表达ACE2并与外界直接接触的肺组织已成为新冠状病毒的主要侵袭目标。肺免疫细胞过度激活产生大量炎症因子,通过正反馈循环机制形成炎性风暴。大量免疫细胞和组织液聚集在肺部,这将阻断肺泡和毛细血管之间的气体交换,导致急性呼吸窘迫综合征。一旦细胞因子风暴形成,免疫系统将杀死大量的肺正常细胞,同时杀死病毒,严重损害肺的通气功能。在肺部CT上,它表现为一个大的白色区域,即“白肺”。病人将会呼吸衰竭,直到死于缺氧。

    同时,血管内皮细胞、心脏、肾脏、肝脏、消化道及人体其他组织和器官中也高度表达血管紧张素转换酶2。所有表达血管紧张素转换酶2的组织和器官都可能成为新型冠状病毒和免疫细胞之间的战场,最终导致多器官衰竭并危及生命。

    因此,寻找新的冠状病毒感染诱导的炎症风暴的关键细胞因子

    海明威教授长期致力于自然杀伤细胞和白细胞介素因子的研究。通过基础研究和临床实践,他取得了一系列独到而重要的成果。早在2012年,海明威教授的研究团队就开始关注白细胞介素和干扰素的研究。近年来,该团队致力于自然杀伤细胞的肿瘤治疗,并相继发现自然杀伤细胞在肿瘤发生发展过程中的动态变化。肿瘤细胞通过抑制自然杀伤细胞的糖酵解代谢来削弱自然杀伤细胞的功能。自然杀伤细胞肿瘤免疫治疗的细胞代谢体积28,243-255 (2018)可通过靶向进行优化。不久前,该团队发现了肝脏肿瘤逃避自然杀伤细胞免疫监测的新机制,为基于自然杀伤细胞的肿瘤免疫治疗提供了新的思路和新的靶点。自然免疫学第20卷,(2019).

    新关肺炎爆发后,在安徽省和中国科技大学应急项目的支持下,中国科技大学海明威教授团队首先将实验室迁至第一附属医院的传染病区,并与徐小玲主任医师团队进行了联合研究。研究小组对33例新冠状病毒肺炎患者血液中的30项免疫学指标进行了综合分析,发现新冠状病毒感染引起重症肺炎炎性风暴的关键机制:新冠状病毒感染后,致病性T细胞迅速活化,产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF、白细胞介素6等因子。GM-CSF将进一步激活CD14 CD16炎性单核细胞,产生更多白细胞介素-6和其他炎性因子,从而形成炎性风暴,导致肺和其他器官的严重免疫损伤。因此,白细胞介素-6和粒细胞集落刺激因子是新发肺炎患者炎症风暴中的两个关键炎症因子。在2月14日由国家卫生保健委员会办公厅和国家中医药管理局办公室联合发布的《关于发布新型冠状病毒重症和重症肺炎病例诊疗方案(试行二)》中明确将白细胞介素-6的逐步升高作为疾病恶化的临床预警指标。

    “托珠单抗”,阻断新冠状动脉肺炎炎性风暴的有效药物。

    根据研究小组对新冠状动脉病毒感染引起肺炎重症炎性风暴关键机制的探索,推测抗白介素-6受体单克隆药物“托珠单抗”可阻断新冠状动脉肺炎炎性风暴,并迅速制定出“托珠单抗常规治疗”的新治疗方案。

    Tozhumab,商品名:Yamiro,瑞士制药巨头罗氏旗下的重量级抗炎药物,世界上第一种抗白介素-6受体的重组人源化单克隆抗体,是治疗白介素-6升高的自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)的一线药物。

    本着尽快治疗患者和挽救生命的原则,联合研究小组立即启动了临床研究。研究工作严格遵循医学伦理标准,在确认患者知情同意后,按照新的治疗方案进行临床试验。第一阶段的研究结果基本上验证了研究小组对诱发炎性风暴机制的解释。在从0663到9501的临床研究的第一阶段中,14名新发肺炎患者(最大年龄为82岁,12名男性和2名女性,包括9名重症患者和2名危重患者)在治疗前在双肺中具有弥漫性病变,其中11名患者具有持续发热。采用“托珠单抗常规疗法”的新治疗方案对患者进行治疗。11名发热患者的体温在24小时内降至正常,最长9天保持稳定。呼吸功能氧合指数有不同程度的改善。4例患者肺部CT病灶吸收改善,1例危重气管插管患者成功断奶。现有的临床数据表明,这种新的治疗方案有可能通过阻断炎性风暴来防止患者转变为严重和危急的疾病,从而降低死亡率。

    增加需要治疗的患者数量,促进多中心临床研究。

    中国科学院(合肥)临床研究医院科技研究总部

    为了进一步扩大救治病人数量,推进多中心临床研究。指挥部研究决定成立多中心临床试验工作小组,由中科院前沿科学与教育局局长、指挥部共同总指挥徐涛任组长,中国科大附一院执行院长、指挥部副总指挥刘连新,副院长徐晓玲任副组长,由魏海明和徐晓玲担任首席科学家。指挥部和工作小组得到安徽省卫健委的大力支持,中国科大附一院联合安徽省内的10个新冠肺炎定点治疗医院正在加速推进“托珠单抗在新型冠状病毒肺炎中的有效性及安全性的多中心、开放、随机对照临床研究”。

    2月13日下午,安徽省委常委、常务副省长、省疫情防控工作领导小组常务副组长邓向阳来到中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)南区调研疫情防控攻关进展。中国科大生命科学与医学部魏海明教授,中国科大附一院副院长、安徽省新型冠状病毒肺炎医疗救治工作专家组组长徐晓玲主任医师重点汇报了攻关团队在新冠肺炎炎症风暴机理和临床治疗的重要进展。

    目前,炎症风暴的多中心研究项目已通过伦理审查,并于2020年2月6日正式立项。2月13日,据中国临床试验注册中心显示,“托珠单抗在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中的有效性及安全性的多中心、随机对照临床研究”已经通过临床试验注册(注册号:ChiCTR )。该项研究的目的是评估托珠单抗治疗普通型NCP(含重症高危因素)及重型NCP患者的有效性和安全性。 研究团队建议国家相关部门开展专题研究,尽快启动由中国科大附属第一医院为牵头单位的全国多中心临床研究,并尽快将验证有效的治疗方案纳入国家诊疗方案,挽救更多病人。目前,已有五家医院加入多中心临床研究,并逐步向疫情重灾区拓展。

    研究团队诚挚欢迎符合条件的医疗机构尽快加入炎症风暴项目的多中心临床研究。

    科研攻关团队简介

    魏海明

    魏海明,中国科大生命科学与医学部教授,博士生导师。中国免疫学会常务理事,中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员,Cellular Molecular Immunology编辑部主任,安徽省免疫学会理事长。主要从事天然免疫研究,已发表SCI收录论文145篇, 2008年获国家自然科学二等奖1项,2007年和2010年获中华医学科技一等奖各1项。

    徐晓玲

    徐晓玲,中国科大附一院副院长,呼吸内科主任医师,教授,博士生导师,呼吸疾病专家,安徽省新型冠状病毒肺炎医疗救治工作专家组组长,安徽省医学会呼吸学会常务委员,安徽省结核病学会常务委员, 《临床肺科杂志》 编委。

    (原标题:战“疫”简报 | 中国科大对新冠肺炎“炎症风暴”研究取得若干重要进展)(本文来自澎湃新闻,更多原创资讯请下载“澎湃新闻”APP)

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